《Pituitary》杂志年8月[23(4):-.]刊载意大利LuciaRiccio,CarmineAntonioDonofrio,GiovanniTomacelli,等撰写的系统综述《斜坡异位分泌GH的垂体腺瘤:具有挑战性的肿瘤的系统文献综述。EctopicGH-secretingpituitaryadenomaoftheclivus:systematicliteraturereviewofachallengingtumour》（doi:10./s---9.）。目的肢端肥大症通常是由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤引起，但也有可能例外地（exceptionally）是分泌生长激素的异位垂体腺瘤(EPA）引起。异位垂体腺瘤(EPA）被定义为鞍区以外的垂体瘤（extra-sellarpituitarytumours），位于颅外或颅内，与垂体柄和腺体完全分离。该研究的目的是解决在管理斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）的挑战。方法我们报道一例53岁的肢端肥大症原发性斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）患者，并根据PRISMA指南系统查阅年至年的相关英语文献。结果除本组病例外，其他文献报道了4例原发性斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）。所有患者都表现有肢端肥大症的特征，即循环的GH和/或胰岛素样生长因子-1水平升高。高泌乳素血症和空蝶鞍分别得到描述。这些肿瘤具有垂体腺瘤的典型影像学特征，但由于其大小和难以确定与垂体窝无连接（thedifficultyindefiningtheabsenceofconnectionswiththepituitaryfossa.），其神经放射学诊断可能具有挑战性。结论虽然，即使可能在文献中报道不足，原发性斜坡分泌生长激素的异位垂体腺瘤（GHEPA）仍非常罕见，但由于对其有特殊的处理方法，在对斜坡肿瘤的鉴别诊断中应考虑到它们。手术治疗为一线治疗选择，根据肿瘤及患者特点，药物和放射治疗可作为新辅助治疗、辅助治疗或主要治疗。肢端肥大症是一种继发于生长激素(GH)分泌过多和循环中胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平升高的，罕见的、慢性的、使人衰弱的疾病，其特征是广泛的心血管、呼吸、内分泌和代谢疾病，并增加死亡风险。它通常是由于分泌GH垂体腺瘤,但它可能是例外引起的（beexceptionallycaused）(不到1%的情况下)垂体以为的（extra-pituitary）肿瘤,如分泌生长激素释放激素(GHRH)的神经内分泌肿瘤,通常位于支气管,肺、胸腺和胰腺分泌,GH的异位垂体腺瘤(ectopicpituitaryadenomas，EPA)。异位垂体腺瘤（EPA）被定义为完全与垂体柄和垂体腺分离的鞍区外垂体腺瘤（extra-sellarpituitaryadenomasentirelyseparatedfromthepituitarystalkandgland）。虽然最近在神经成像技术上有了显著的进步，但在放射影像学，EPA经常被误诊，且其的临床识别和处理仍是一个挑战。它们可以位于颅外（extracranially,），主要位于鼻腔（nasalcavities）、鼻咽（nasopharynx）、蝶窦（sphenoidsinus）和斜坡（clivus）;或在颅内（intracranially），多数位于海绵窦和鞍上区（cavernoussinusandsuprasellarregion）。颅外EPA被认为起源于胎儿发育过程中位于蝶鞍外的胚胎来源的垂体细胞残余物（derivedpituitarycellremnantslocatedoutsidethesellaturcicaduringthefoetaldevelopment）。从文献综述来看，不同于占主导地位的无功能垂体腺瘤，60%以上的EPA是分泌激素的垂体瘤。分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的EPA最常见，其次是分泌泌乳素、生长激素（GH）和促甲状腺激素(TSH)的肿瘤。原发性斜坡EPA起源于斜坡并包含于斜坡内（arisefromandarecontainedwithintheclivus），是一种非常罕见的肿瘤，但在斜坡病变的鉴别诊断中应予以考虑。此外，原发性斜坡分泌Gh的异位垂体腺瘤(GHEPA)是一种罕见肿瘤的特殊病理实体，虽然它们在文献中可能被低估。我们描述了一例原发性斜坡GHEPA并系统综述相关文献。据我们所知，迄今为止只有4例类似的病例被报道。材料和方法系统文献综述我们对英语文献进行系统综述，以确定原发位置在斜坡内的组织学上证实的GHEPA。综述标准符合系统综述和荟萃分析指南的首选报告项目(PRISMA)。于年12月对PubMed和WebofScience进行的一项基于计算机的研究更新(图1)，使用以下检索词:“”生长激素（growthhormone）、肢端肥大症（acromegaly）、垂体腺瘤（pituitaryadenoma）、垂体神经内分泌肿瘤（pituitaryneuroendocrinetumour）、异位（ectopic）、斜坡（clivus）、斜坡的（clival）。”图1系统文献综述
1)排除重复项;(2)排除报告不具有EPA典型特征的肿瘤的非英语手稿和论文;(3)识别记录GHEPA的报告;(4)确认记录涉及斜坡的EPA的报告;(5)识别记录的原发斜坡EPAde报告;(6)识别记录原发性斜坡GHEPA的报告。典型病例临床病史及检查53岁男性,有既往高血压和糖尿病的病史,因进展行性脚、手和面部(眉弓[supracilliaryarches]、鼻子、嘴唇、舌头)增大临床求诊15年的病史（图2)。在体格检查,病人表现出肢端肥大症的特征(前额突出[frontalbossing],巨舌[macroglossia],巨颌[macrognathia])和肢端的过度生长(acralovergrowth)(图3)。眼科和神经系统检查正常。生化评价:血清GH(9.46ng/mL，正常范围0-5ng/mL)和IGF-1(ng/mL，性别和年龄校正正常范围73-ng/mL)升高，其余垂体激素剂量在正常范围内。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）下GH水平未被抑制。(基础:9.64ng/mL;30分钟:9.31ng/mL;60分钟:10.98ng/mL;90分钟:9.25ng/mL;分钟:9.77ng/mL)。图2肢端肥大症患者特征(a,b)。
图3患者前额突出、巨舌、巨颌及肢端生长(a、b)。
因此,病人接受了3T磁共振成像(MRI)扫描,显示实质性T1-等信号和适度的对比增强的病变，测量的大小为8x5x9毫米,位于鞍底下方上斜坡,符合原发斜坡EPA微腺瘤,与空蝶鞍(ES)相关(图4a-c)。在脑部计算机断层摄影(CT)扫描前壁和蝶底变薄但完整,侵蚀性病灶包含在斜坡内(图4d)。此外，患者还接受了胸部、腹部和骨盆的CT增强扫描，没有发现任何颅外肿瘤。图4a-c术前平扫(a)和对比增强影后T1加权矢状面(b)和T1加权冠状面(c)显示原发性斜坡EPA微腺瘤(白色箭头)，具有T1等信号、中度增强强化和相关蝶鞍空。DCT扫描显示蝶鞍前壁和底部变薄但完整，斜坡上部内有侵蚀性病灶。手术、病理及术后过程经过多学科团队讨论和适当的药物咨询，患者接受了由耳鼻喉科和神经外科医生联合实施的内镜下经蝶窦入路手术干预。一旦打开蝶窦并切除蝶窦粘膜，神经导航系统确定了EPA斜坡的位置。因此，钻取覆盖肿瘤的皮质骨，通过温和的穿刺和刮除术（curetting）将病变完全切除(图5a-c)。在完整的切除肿瘤后，切除斜坡骨腔清晰(图5d)。虽然垂体窝和肿瘤腔之间没有明显的联系，但鞍底被打开，切入（incise）看起来完整的前下鞍硬脑膜(theantero-inferiorsellardura)。然后暴露了一个正常的垂体组织，并从垂体的下半部取活检。图5a切开蝶窦后，可见鞍前壁(ASW)和上斜坡(UC)。b.c.借助神经导航系统确定斜坡EPA位置，通过温和的吸引和刮除，肿瘤被完全切除。d肿瘤切除后，斜坡骨腔清晰(黑色虚线)，看起来鞍底(SF)完整，垂体窝和肿瘤腔之间没有明显联系。(ASW蝶鞍前壁，CP[carotidprotuberance]颈动脉隆起，CPW斜坡后壁，EPA异位垂体腺瘤，SF鞍底，SSF蝶窦底，UC上斜坡)。组织病理学和免疫组织化学分析证实GHEPA的诊断，Ki-67增殖指数略有升高(3%)，无坏死和骨质侵袭征象。垂体活检报告为正常腺体组织。术后的过程是顺利的（uneventful）。患者接受类固醇及抗生素治疗48小时，术后5天出院。在6个月的随访中，他的一般情况良好，没有神经缺陷。磁共振显示肿瘤全部切除。激素测试显示IGF-1正常化(ng/mL)，同时GH基线水平(0.97ng/mL)和OGTT下GH分泌情况(基础水平:0.94ng/mL;30分钟:1.16ng/mL;60分钟:0.91ng/mL;90分钟:0.85ng/mL;分钟:0.88ng/mL)。结果系统文献综述通过数据库检索，共找到篇文献。一旦重复的手稿(38)被移除，报告肿瘤的非英语手稿和不呈现EPA的典型特征的论文就被排除在外。份候选记录由作者(L.R.和C.A.D.)进行了详细的系统综述。最终,在年和年之间我们确定了16篇报道GHEPA的文章,分别描绘累及斜坡和原发斜坡位置的EPA,而且只有4例描述主要位于斜坡的GHEPA(图1)。临床及肿瘤特征总的来说，例EPA中有78.9%被报道为分泌激素的肿瘤(ACTH41.3%，泌乳素30.8%，GH17.3%，TSH10.6%)，而其余的21.1%为无功能性腺瘤。18例GHEPA中17例(94.4%)位于颅外，具体位于蝶窦(70.6%)、斜坡(23.5%)和岩骨(5.9%)。性别间的分布相当均等(M:F=1:1)，平均年龄49.7岁(±12.5岁)。EPA表现为累及斜坡，迄今已报告31例，其中83.9%为分泌腺瘤(泌乳素69.3%，GH19.2%，ACTH11.5%)。总体而言，患者出现的平均年龄为53.3岁(±17.8岁)。斜坡受累的无功能(63.0±10.7岁)和分泌泌乳素(57.1±16.5岁)的EPA患者的年龄明显大于GHEPA(43.0±10.6年)患者;（p=0.和p=0.)。男性患病率略高(54.8%)，不同组织学亚群间性别分布差异无统计学意义。至于，包括我们的病例的位于斜坡内的原发性EPA肿瘤，5例为分泌GH的腺瘤(38.5%)，4例为泌乳素瘤(30.8%)，1例为分泌ACTH的腺瘤(7.7%)，3例为内分泌惰性肿瘤（endocrine-inactivetumours）(23.1%)。该亚组患者的平均年龄为53.3岁(±17.3岁，范围20.0-80.0)。仅在激素非活性腺瘤(69.3±7.7)和GHEPA(47.6±8.3,p=0.)之间评估了年龄上的显著差异。男-女比例为9比4。最终，以原发性斜坡GHEPA为重点，我们确定了3名男性和2名女性，年龄在35岁至56岁之间(表1)。所有患者都表现有肢端肥大症，循环GH(9.46-ng/mL)和/或IGF-1(-ng/mL)水平升高。5例中有2例出现泌乳素分泌过多(32-ng/mL)。此外，还报道了2例泌乳素生长激素细胞腺瘤、2例生长激素细胞腺瘤和1例嫌色性腺瘤。如我们的病例所述，在另外两篇报道中这些肿瘤与部分性空蝶鞍（ES）相关。表1原发性斜坡GHEPA文献综述讨论EPA:定义和发病机制异位垂体腺瘤（EPA）在临床实践中一直代表着对诊断的挑战。对EPA的恰当定义是至关重要的，以便将它们与其他病理实体区分开来。垂体腺瘤若位于鞍区以外，与垂体柄和垂体腺完全分离(extra-sellarand
