《JournalofInternalMedicine》杂志年10月3日在线发表瑞典UniversityofGothenburg的GudmundurJohannsson,和OskarRagnarsson撰写的综述《患有垂体功能低下的成人生长激素缺乏症-有什么风险，可以通过治疗消除吗？Growthhormonedeficiencyinadultswithhypopituitarism-Whataretherisksandcantheybeeliminatedbytherapy?》（doi:10./joim..）。
下丘脑-垂体疾病患者在早期回出现生长激素(GH)缺乏，因此在这些患者中很常见。成人生长激素缺乏与并存疾病患病率增加（increasedmorbidity）、体脂量增加（increasedbodyfatmass）、腹部肥胖（abdominalobesity）、血脂异常（dyslipidaemia）、运动能力下降（reducedexercisecapacity）、心功能受损（impairedcardiacfunction）以及自我报告的健康下降和生活质量受损（reducedself-reportedwell-beingandimpairedqualityoflife）有关。自25年前重组人生长激素作为替代疗法问世以来，随机对照试验和长期研究以及荟萃分析显示，接受生长激素治疗的成人垂体低下患者的疗效有所改善。在成人中，许多与生长激素缺乏相关的特征得到改善，甚至正常化，而且安全性是令人放心的。增加对下丘脑垂体疾病成人患者GH缺乏的兴趣，也有助于确定对预后有重要影响的其他因素，如替代其他垂体激素缺乏，以及潜在的下丘脑-垂体疾病(最常见的是垂体肿瘤)的管理。在这篇叙述性综述中，我们总结了生长激素缺乏对患有垂体功能减退的成人的负荷，生长激素替代对预后的影响，以及安全性。。根据目前的数据，生长激素替代应被认为是成人垂体功能减退症的常规治疗。
引言
成人垂体功能减退症是一种复杂的内分泌失调，其临床表型取决于垂体前叶激素缺失的程度和数量。生长激素(GH)是其中一种激素，通常是第一个受影响的患者下丘脑-垂体障碍。两大事件极大地增加了对成人GH缺乏症诊断和治疗的兴趣，即20世纪80年代重组人GH的可用性，以及两篇具有开创性的关于未接受GH替代的成人垂体割能减退的不良结果的发表文献。两者的死亡率都是背景人群的两倍，主要是由于心血管疾病。在这项研究工作中，我们回顾了未经治疗的成人生长激素缺乏的负荷，以及替代疗法如何有助于改善结果。
GH——历史的里程碑
JosephBabinski和AlfredFr?hlich在19世纪初对两位伴有肥胖和外生殖器未充分发育的男性第一次描述了垂体功能减退症（Hypopituitarismwasfirstdescribedatthebeginningofthe19thcenturybyJosephBabinskiandAlfredFr?hlichintwomenwithobesityandunderdevelopedexternalgenitalia）(图1)。在年代,对切除垂体的（hypophysectomized）动物使用垂体前叶的提取物证明有刺激作用,而从尸体垂体提纯后的人类GH（生长激素），在20世纪50年代晚期被证明能增加GH缺乏症儿童的线性生长。第一例成人GH用药报告可追溯到年，当时一名35岁的女性接受了2个月的治疗，并有“精力、雄心和健康感增强”的应答反应（respondedwith“increasedvigour,ambitionandsenseofwell-being”）。两年后，Falkheden和Sj?gren说明了生长激素缺乏和生长激素超量对细胞外液量和肾功能的影响，提示生长激素对成人有重要的生物学作用。后来证实，人生长激素是由个氨基酸组成的单一多肽，有两个二硫化物桥接（wodisulphidebridges）。在20世纪80年代中期，重组人生长激素被用于治疗成人的生长激素缺乏。
图1生长激素(GH)历史里程碑。
正常的GH生理学
GH的分泌呈脉动性，主要在空腹状态和夜间睡眠时。生长激素分泌在青春期前后达到高峰，随着年龄的增长而下降。绝经前女性比男性分泌更多的生长激素，肥胖，特别是腹部肥胖，对生长激素的分泌有很强的负面影响，这种影响甚至比年龄和性别的影响更大。随着年龄的增长和肥胖，尚不完全清楚GH分泌减少的机制，尽管它可能与循环中游离脂肪酸的增加和循环中IGF-I的变化有关。这一生理现象对于疑似生长激素缺乏的成人的诊断非常重要，特别是腹部肥胖的成人，假阳性结果(将生长激素充足的患者诊断为生长激素缺乏)是常见的，特别是在一些可用的生长激素兴奋试验中(表1)。
表1。倾向GH缺乏症的诊断建议。
生长激素的作用是通过其受体介导的，该受体存在于人体的所有组织中。生长激素还增加了IGF-I的合成和分泌，IGF-I通过内分泌或旁分泌作用介导了生长激素的许多作用。生长激素是具有分解脂肪的、蛋白质合成代谢的和胰岛素拮抗作用的一种有力的代谢激素。在正常生理中，GH在禁食状态下通过脂类分解从脂肪储存中调动能量，并通过诱导肝脏糖异生来发挥代谢作用（GHexertsitsmetabolicactioninthefastingstatebymobilizingenergyfromfatstoresbylipolysis,andbyinducinggluconeogenesisintheliver）。同时也保存了大量的蛋白质。因此，在餐后状态下，生长激素在许多方面的作用与胰岛素相反。GH和IGF-I对大脑、心脏、骨骼、骨骼肌、肝脏和肾脏也有重要影响。因此，在生长激素缺乏和生长激素替代期间，机体组成、糖代谢、脂防代谢、骨代谢以及脑功能都将预期会发生变化。
成人GH缺乏症的流行病学
尚不清楚垂体功能减退症(包括GH缺乏症)的患病率和发病率。然而，在西班牙的一项研究中，在年，垂体功能减退症的发病率为每10万居民29例，年增加到每10万居民45.5例。年平均发病率为每10万人4.2例，并在整个研究中保持稳定。在丹麦的一项全国性研究中，年至年期间，生长激素缺乏症的年发病率为(每10万人)男孩2.6例，女孩1.7例，男性1.9例，女性1.4例。即使在这项研究中，发病率在研究期间也没有变化。
何时考虑以及如何诊断成人GH缺乏症
生长激素缺乏症是儿童身材矮小的原因之一，自20世纪50年代末以来，生长激素治疗一直是标准的医疗。今天，生长激素缺乏症儿童的生长激素替代可导致生长速率正常化和正常的最终身高。
许多不同的下丘脑-垂体疾患可导致成人垂体功能减退和GH缺乏。最常见的是良性垂体肿瘤及其治疗。生长激素通常是垂体疾病患者，特别是垂体肿瘤患者，或下丘脑-垂体区域放疗后第一个受影响的激素。因此，在垂体功能减退的受试者中，当一种或多种垂体前叶激素受到影响时，可能存在GH缺乏。因此，在所有下丘脑-垂体功能障碍的患者和所有某种形式的垂体功能减退的患者中，应该怀疑GH缺乏。
儿童期起病的生长激素缺乏症和生长迟缓通常是特发性和孤立的。然而，也确实存在如遗传、垂体肿瘤和脑肿瘤及其(手术和放疗)治疗等其他原因。由于许多儿童期起病的生长激素缺乏症患者在成年后可能恢复正常的生长激素分泌，所有过渡到成人医疗的患者都应该重新评估生长激素缺乏。事实上，特发性儿童期生长激素缺乏症患者发生慢性生长激素缺乏症的可能性较低，而结构性病变、遗传原因和多发性垂体激素缺乏症患者发生慢性生长激素缺乏症的可能性更大，需要持续补充生长激素。
创伤性脑部损伤(TBI)一直被认为是垂体功能减退的一个被低估和通常未被认识的原因，特别是孤立的GH缺乏症。然而，最近的研究使用了严格的诊断标准和现代的GH检测方法，表明创伤性脑部损伤(TBI)后GH缺乏症并不像之前认为的那样常见。因此，严格的生长激素标准，包括验证性检测（confirmatorytesting），应该用于TBI患者，以及其他先天生长激素缺乏可能性低（withalowapriorilikelihoodofGHdeficiency）的队列。
诊断GH缺乏症
由于GH的分泌是脉动性的（pulsatile），并且健康成人和GH缺乏症成人血清IGF-I浓度有很大的重叠，因此GH缺乏症的诊断主要依赖于GH兴奋试验(表1)。然而，也有不需要验证性试验的例外情况，如遗传性儿童期发病的生长激素缺乏症的患者（patientswithinheritedchildhood-onsetGHdeficiency），以及低血清IGF-I浓度和多项垂体激素缺乏的患者（patientswithlowserumIGF-Iconcentrationsandmultiplepituitaryhormonedeficiencies）。
被认为对诊断GH缺陷症具有最高有效性的试验是胰岛素耐受性试验（theinsulintolerancetest）、精氨酸-GH释放激素(GHRH)联合试验（the
