重庆医科大学学报年（内分泌代谢与肿瘤专辑）-指南解读
先睹为快
吴绮楠
医院内分泌肾脏病科；（重庆，）
摘要：由于免疫检查点抑制剂（ICPIs）在临床上使用频率增高及适应症不断扩展，对于内分泌及肿瘤医师来说，应该知道如何去诊断和治疗ICPI的内分泌方面的副反应。鉴于此，法国内分泌学会起草了关于免疫治疗相关内分泌副反应的指导意见。该指导意见介绍关于ICPI内分泌副反应的研究进展，并就ICPI导致内分泌副反应的筛查、管理、监控方法提出共识意见。本文就该指导意见做一解读。
关键词：免疫治疗；免疫检查点抑制剂；内分泌副反应；
InterpretationofFrenchEndocrineSocietyGuidanceonendocrinesideeffectsofImmunotherapy
WuQiNan*
EndocrinologyandNephrologyDepartment,ChongqingUniversityCancerHospitalandChongqingCancerInstituteandChongqingCancerHospital,Chongqing,China
Abstract:Thewildlyuseofimmunologicalcheckpointinhibitors(ICPIs)inclinicalpracticeandtheindicationsexpandingmakeendocrinologistsandoncologistsfocusedonthediagnoseandtreattheendocrinesideeffectsofICPIs.TheFrenchSocietyofEndocrinologydraftedguidanceonImmunotherapy-relatedendocrinesideeffects.TheguidanceintroducedresearchonendocrinesideeffectsofICPI,andprovideconsensusonthescreening,managementandmonitoringofendocrinesideeffectswhichcausedbyICPI.Hereweprovideaninterpretationofthisguidance.
Keywords:Immunotherapy;Immunecheckpointinhibitors;endocrinesideeffects
1.背景
近年来，随着新技术新药物的发展，肿瘤的治疗和管理模式发生了巨大的变化。尤其是对于肿瘤细胞免疫应答机制的理解并提出了免疫治疗的概念，进而根据肿瘤细胞免疫应答信号靶点推出了免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitor,ICPI，包括PD1，PD-L1，CTLA-4）。许多临床试验证明，ICPI在很多肿瘤中均发现了有效的抗肿瘤作用如黑色素瘤和小细胞肺癌等，这使得ICPI使用更加普遍[1]。但在安全性方面，ICPI也可能引起很多副反应，包括有引起内分泌副反应的风险，因此，ICPI必须严格监控[2]。然而目前为止没有学会制定关于ICPI引起的内分泌疾病或糖尿病管理方面的指导意见。在年10月-年4月，法国内分泌学会总共召开了3次会议，通过（Pubmed）搜索关键词“ICPI、CTLA-4、PD-1、PD-L1、糖尿病、垂体炎、甲状腺炎、肾上腺功能不全”对—期间进行了文献回顾，总结了最近关于ICPI诱导的内分泌副反应的诊断及治疗工作研究进展，制定了《法国内分泌协会关于免疫治疗副反应的指导意见》。该指导意见得到了40个内分泌学及肿瘤学专家的一致认可，并在法国内分泌研讨会上公布。
人体免疫系统可保护人体免受有害物质的侵害。其主要有两种免疫方式：1.体液免疫，由B细胞识别并破坏外来物质；2.细胞免疫，由T细胞识别并破坏异常细胞，包括肿瘤细胞。正常情况下，免疫系统可以破坏肿瘤细胞，当然，肿瘤细胞也会通过修饰或影响这些路径（CTLA-4，PD-1，PD-L1），避免T细胞活化，诱导肿瘤细胞产生免疫耐受。因此，免疫检查点在维持免疫稳态和预防自身免疫方面起着关键作用。参与免疫调节的蛋白被称为免疫检查点蛋白，针对这些蛋白，研究人员开发了免疫检查点抑制剂，目前最广泛研究的免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4，PD-1和抗PD-L1的单克隆抗体，它们可靶向T细胞调控途径以增强抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤的免疫逃逸，重新激活免疫应答，诱导肿瘤细胞死亡。恢复免疫系统功能。与传统治疗方式相比，肿瘤免疫治疗可以使肿瘤细胞成为靶细胞，使其余细胞免受伤害[3,4]。
但是，ICPI也能影响多种器官，产生轻到中度的副反应，其确切机制尚不完全清楚。例如，对于CTLA-4抗体，抑制CTLA-4可诱导自身免疫系统的损害，导致T淋巴细胞调节因子活性丧失，减少自身免疫耐受性；同时，也可能增加现有的抗体水平，进而引起免疫副反应。此外，还可以导致释放新的自身抗原，针对自身抗原产生直接的细胞*性，使自身细胞成为了T淋巴细胞的目标，增加免疫反应[5,6]。如垂体和甲状腺中丰富的血管可能使得它们更容易与活化的T淋巴细胞接触，从而触发自身免疫反应；同时，CTLA-4在垂体表达较多，PD-1/PD-L1在甲状腺表达丰富，因此，垂体和甲状腺功能障碍通常成为免疫检查点抑制剂副反应中最常见[7,8]。
当然，内分泌副反应也和ICPI的疗效有关，例如：在伊匹单抗治疗黑色素瘤期间，出现垂体炎副反应通常意味着抗肿瘤作用会更好。下一步应该通过研究药物副反应的发生机制，以便于更好地理解ICPI并提供更准确的预测因素[9]。
2.免疫检查点抑制治疗所致内分泌副反应的监测和诊断
对于本身没有内分泌疾病的ICPI治疗者来说，比较容易发生垂体炎和甲状腺功能障碍，而发生肾上腺皮质功能障碍和糖尿病的可能性较小。所以，在ICPI治疗前，应常规静脉血糖（仅限于应用抗-PD-1/PD-L1的患者）、血钠，TSH、FT4，清晨的血浆皮质醇（缺乏皮质类激素时），LH，FSH，男性睾酮，绝经后的女性应检测FSH，绝经前未补充雌激素的女性可根据性激素的周期特点抽血。若清晨皮质醇nmol/L，应加测ACTH。由于前6个月发生副反应的几率更大，所以，这个时期比较关键，每次就诊时均需要检测这些指标，并需要密切监视，多询问患者是否有这方面的症状体征。6个月以后，几率会大大下降，只需要每2次就诊时检测以上指标。在整个ICPI治疗过程中，要求肿瘤学专家和内分泌专家均应对患者可能出现的内分泌副反应的症状体征熟喑于心。
通常来说，ICPI副反应的分级是依据美国国家癌症研究所年颁布的CTCAE（常见不良反应事件评价标准）分为5个等级（1＝轻，2＝中，3＝重，4＝生命危险，5＝中*死亡）[10]。出现第2等级副反应时，就需要停止治疗，当症状/化验指标异常消退后可继续。如果症状持续超过1周，应开始使用甲强龙治疗（0.5-1.0mg/Kg）。有3、4级副反应的情况下，建议停止药物治疗，并使用更大剂量的甲强龙（1-2mg/Kg）。对于4级副反应，则不应继续治疗[11]。
但内分泌副反应很少会达到3或4级。因此，通常情况下只需要进行一些必要的替代治疗，并不需要停止ICPI。仅仅只有在严重并发症的情况下，ICPI需暂时停止。当然，由ICPI引起的内分泌副反应也不是使用其他抗肿瘤疗法的禁忌。目前也没有证据认为使用高剂量糖皮质激素治疗可预防ICPI引起内分泌副反应[12]。当然，在为接受ICPI的患者开具处方时，需要明确治疗抗体的组分。如果治疗抗体可能包含鼠基因序列，需检测噬异性抗体的存在，如果为阳性，则需要中和该抗体[13]。
3.免疫检查点抑制治疗所致甲状腺功能障碍的诊治意见解读
ICPI治疗过程中最常见的内分泌副反应当属甲状腺功能异常，主要表现为无症状的甲状腺炎，其中甲状腺激素升高发生率在3-16%之间，甲状腺功能减退在6-13%之间，与ICPI选用的药物以及药物之间治疗的顺序有关。如果把轻度或亚临床甲状腺功能异常计算在内，发生率可达50%（分别是甲状腺激素升高占22%，甲状腺功能减退占28%）。也可有较少典型的甲状腺功能亢进自发地变为甲状腺功能减退或从一开始就存在甲状腺功能减退[14]。此外，一些用伊比利莫单抗和尼伐单抗治疗的病人有甲状腺相关性眼病而无甲状腺肿大。甲状腺炎的发生机制与T淋巴细胞的细胞*性有关。也有研究显示NK细胞在抗-PD-1治疗过程中增加甲状腺炎的发病几率。由于血中T淋巴细胞CTLA-4表达低下，在抗CTLA-4中甲状腺炎的发生率较低[15,16]。
来自最近的38个随机试验的一项荟萃分析显示，甲状腺炎在联合应用抗-CTLA-4和/抗-PD-1治疗过程中的发生风险高于单一药物治疗，而在抗-PD-1治疗过程中发生的甲状腺炎的风险也高于抗-CTLA-4，这与肿瘤的类型无关。这种风险只在抗-CTLA-4治疗(尤其10mg/kg)的情况下呈现剂量依赖性[17-20]。
ICPI治疗期间的甲状腺功能依据血浆甲状腺激素的浓度测定进行判断，甲状腺功能亢进的严重性主要依据其临床症状和FT4的升高水平来判断，而甲状腺功能减退的严重性主要依据临床症状和TSH升高水平评估。由于ICPI治疗过程中的甲状腺功能障碍按照常见不良反应事件评价标准分级通常只能评为为1级或2级（只有不到1%的病例为严重甲状腺功能不全，达到3级或4级），甲状腺危象或粘液性水肿危象很少报道。因此，甲状腺功能障碍通常不是ICPI治疗的禁忌[19]。
在诊断和治疗方面，内分泌科专家和肿瘤学专家之间需要协商并达成一致意见，甲状腺功能亢进的患者可检测促甲状腺素受体抗体（TRab），甲状腺彩超和甲状腺核素显像，以与Graves病鉴别，有心动过速症状的情况下，若无禁忌可考虑使用β受体阻滞剂，表现为甲亢危象的患者可考虑使用皮质类固醇治疗。甲状腺功能亢进通常是暂时的，会向甲状腺功能减退方向发展。在表现为甲状腺功能减退且TSH10mIU/L的患者，抗TPO抗体升高表示可以开始左旋甲状腺素替代治疗，而TSH浓度10mIU/L，则可以直接开始左旋甲状腺素替代治疗，左旋甲状腺素可从初始计量1-1.6μg/kg/day开始，并根据年龄、并发症和患者的生存预后进行调整，剂量的调整方式与其他甲状腺功能减退的病人相同。在甲状腺功能减退的情况下，恢复正常的甲状腺功能是可能的，但无法预测。建议在整个ICPI治疗期间进行甲状腺素替代治疗，并每3个月测定一次TSH。在持续的监控临床症状和TSH的基础上，在ICPI治疗后期有可能停用左旋甲状腺素。首次ICPI治疗（抗-CTLA-4，抗-PD-1或抗-PD-L1）后出现甲状腺功能减退不是使用其他不同ICPI的禁忌[21]。
4.免疫检查点抑制治疗所致垂体炎的诊治意见解读
ICPI诱发的垂体炎常见于60岁以上的男性，比女性风险高2-5倍。其流行程度取决于单药治疗或联合治疗（4-20%发生于单用依匹单抗，8%发生于联合使用依匹单抗/尼珠单抗，0.6%发生于单用尼珠单抗，0.7%发生于单用帕姆单抗）[22]。垂体炎发生的时间依赖于ICPI的不同而不同：在联合治疗期间可以较早发生（平均30天），在抗-CTLA-4治疗期间一般是2-3个月，在抗-PD-1/PD-L1治疗期间是3-5个月。其病理生理学机制尚不完全清楚。在小鼠垂体炎模型中，重复注射抗-CTLA-4后，垂体组织中可发现淋巴细胞浸润，血液中也发现抗垂体的抗体[23]，也有学者认为抗垂体抗体是继发于抗-CTLA-4治疗的垂体炎患者，抗-CTLA-4可通过结合垂体细胞上的CTLA-4抗原引起垂体*性[9,24]。伊匹单抗与垂体前叶细胞直接结合可激活抗体依赖细胞介导的细胞*作用[25,26]。
在诊断方面，ICPI诱导的垂体炎临床症状通常不典型，最常见的是头痛和乏力，偶有视力问题或多尿-烦渴综合征。在抗-CTLA-4联合抗-PD-1/PD-L1治疗中症状更为显著。常伴有多种激素缺乏，其中，TSH减少（86-%），促性腺激素减少（85-%），ACTH减少（50-73%）。47-50%病例可能伴有低钠血症，尿崩症少见[23,27]。垂体MRI是最敏感的影像学诊断检查，垂体体积呈中度（30-%）增大，MRI还可排除其他病理（转移、感染性病理、中风、垂体腺瘤、类似病理等）。由于在没有手术指征的情况下，一般不会对垂体组织进行解剖学病理分析，垂体炎的诊断一般是临床诊断，对于疑似垂体炎，建议进行以下检查：血电解质,FT4,皮质醇节律和ACTH，同时也需要检测其他激素，如:TSH，用口服避孕药的绝经前妇女测定LH、FSH和雌二醇；绝经后妇女测定FSH，男性测定LH、FSH及睾酮总量，泌乳素。如果MRI异常提示垂体炎，但无垂体功能减退，建议监测清晨08:00皮质醇水平（一个月内每周一次，然后每月一次），因为垂体功能减退可能在后续阶段出现，同时，也需要监测一些临床症状如：多尿，烦渴等[28]。
在ICPI诱导的垂体炎的急性期，大剂量糖皮质激素治疗既没有有效性也无有害影响，因此不建议使用[29]。只有在出现常规止痛药无效的头痛和/或在视觉障碍的情况下可建议使用。如果ICPI治疗患者怀疑可能有急性ACTH缺乏，应立即进行随机血浆皮质醇测定，并应立即通过静脉、肌肉、或皮下注射给予mg氢化可的松琥珀酸酯，然后24小时连续给药mg（类似于非ICPI诱导的ACTH缺乏处理措施）。临床症状和生化指标改善后，治疗上应继续口服氢化可的松60mg/24h，分三次给药，逐步减少直到达到替代剂量。用ICPI治疗肿瘤的慢性ACTH缺乏的患者中，每日氢化可的松剂量应为15-20mg/天（每日2-3次），根据临床症状调整。TSH或促性腺激素缺乏常在几个月内恢复，因此并不需要常规补充，只需要随访监测（TSH为每月一次，FSH和LH为3个月一次），视具体情况而言是否需要替代治疗。尿崩症患者应进行系统治疗，考虑到肿瘤学背景，不考虑行生长激素替代治疗。垂体炎不是ICPI的禁忌症，ICPI在急性期可以暂缓。继发于首次使用ICPI（抗CTLA-4，抗PD-1或抗PD-L1）的垂体炎不是使用其他ICPI的禁忌。垂体病史不是ICPI治疗禁忌，只是在治疗过程肿瘤可能需要调整替代治疗方案[23,27]。
在随访方面，有可能在后期出现新的激素缺乏，其中，86%-%的患者存在ACTH缺乏，13%-36%的患者存在促性腺激素缺乏，促甲状腺激素及促性腺激素的恢复一般在10-15周后发生，73%的病例垂体形态学改变，因此，应在诊断后3个月复查垂体MRI，评估垂体炎症进展情况。对于有垂体炎的患者，建议监测临床症状和激素水平，最初6个月应每月复查1次，后续的6个月应每3个月进行1次专家咨询，此后每两年1次。此外，激素轴的功能是可以恢复的，在后面的随访中可考虑停止替代治疗。患者需要由内分泌学家随访，确保他们接受有关治疗方面的教育，尤其在应激状况下需增加剂量（如感染或创伤）或终生替代治疗。而在急性医疗事件中如何调整氢化可的松的剂量也需要告知肿瘤医师[28,29]。
5.免疫检查点抑制治疗所致肾上腺功能障碍的诊治意见解读
研究显示，单用一种免疫检查点抑制剂治疗的情况下原发性肾上腺功能不足（PAI）的发病率低于1%，而联合治疗时PAI的发病率大概4-8%[27,30,31]。但这方面的研究太少，迄今为止，只有六例患者在PAI方面得到了充分的验证。相反，ACTH的缺乏发生的更为频繁。已经证实的可诱导PAI的免疫检查点抑制剂包括伊匹单抗、帕姆单抗和纳武单抗，其病理生理机制尚不清楚[32-34]。在两例患者中检测到抗肾上腺抗体，有一例病人出现了肾上腺萎缩，有研究报道了肾上腺炎症的形态学表现，PET-CT扫描显示肾上腺表现为高代谢状态。这些特征与肾上腺自身免疫破坏相一致[35-37]。
在诊断方面，免疫检查点抑制剂诱导的PAI可以无典型的急性期临床征象（如乏力，体重减轻，脱水，低血压，发烧，腹痛，恶心，呕吐，腹泻，肌肉疼痛和抽搐等），有些患者也可能仅仅出现低钠血症。其出现的时间可从2.5个月到5个月，这取决于所使用的药物，也可在免疫检查点抑制剂撤出后出现，如单用帕姆单抗[38,39]。因此，如果怀疑ICPI治疗的患者有急性肾上腺功能不全，建议立即进行血浆皮质醇和即时的ACTH测定。且在不等待试验结果的情况下开始补充氢化可的松。血浆皮质醇nmol/L可排除肾上腺功能不全的诊断（当然，不同的试剂盒可能有不同的阈值）。在非紧急情况下，清晨08:00血浆皮质醇nmol/L(5μg/dL)和血浆ACTH升高，可证实PAI的诊断。如果08:00h皮质醇在至nmol/L(5-18μg/dL)之间，则应进行激发试验，如Synacthenμg激发试验，作为诊断“隐藏”的PAI第二诊断标准。如果测试过程中皮质醇水平nmol/L(18μg/dL)，则可证实PAI。在ICPI治疗的患者已诊断PAI的情况下，需要检测抗21羟化酶抗体的存在以排除自身免疫的可能性。既往影像学检查时间已超过3个月的患者，需要进行肾上腺CT扫描，以排除其他病因（肾上腺转移，感染，双侧肾上腺坏死性出血或肉芽肿）。
在治疗方面，发生急性PAI的情况下，可以静脉注射（或肌肉或皮下注射）mg氢化可的松琥珀酸酯，然后开始连续输注mg氢化可的松琥珀酸酯超过24小时。治疗急性肾上腺皮质功能不全与ICPI无关。当临床症状和电解质指标改善时，应继续口服60mg/24h氢化可的松。稳定后剂量可减少到15-30mg/24h。然后开始使用氟化可的松治疗，每天50μg，由内分泌专家进行调整。在急性肾上腺功能不全的情况下，ICPI可以停止，但并非是明确的禁忌。当正确的给予了氢化可的松进行替代治疗，且患者临床和生化学（血电解质）稳定，ICPI可以以正常剂量重新进行。PAI的长期治疗与Addison病的推荐治疗相同。包括氢化可的松（所需剂量约为9.9+2.2mg/m2/天，因此，总共20-30mg，每天服用2或3次）和氟化可的松（平均剂量为μg/天）。在已患PAI的患者中进行ICPI治疗，需要补充每日氢化可的松剂量为15-30mg/天，根据临床和生化参数以及患者的一般状态进行调整。这个剂量的替代治疗不会达到免疫抑制的效果。氟化可的松的补充可根据血压、血钾和血浆肾素进行调节。患者应由内分泌学家进行随访，并应提供旨在预防急性发作的治疗性教育。同样，在急性事件的情况下，应与肿瘤学家进行沟通调整氢化可的松剂量的方式[40]。
随访方面，由于ICPI所致的PAI罕见，在ICPI之前或期间不推荐对PAI进行常规的筛查，除非是发现有PAI的临床情况。PAI有可能是永久性的，目前研究很少，最大随访期为1年，所以还需要更大和更长期的研究[39]。
6.免疫检查点抑制治疗所致糖尿病的诊治意见解读
有几项临床试验报道了免疫检查点抑制剂诱导糖尿病的总体发病率为0.4%[27]。也有研究报告例免疫检查点抑制剂治疗患者中有0.9%人患糖尿病，以上都是报道用抗PD-1/PD-L1治疗的患者可诱导糖尿病，用抗CTLA-4治疗的患者尚无报道[41]。在病理生理学方面来说，PD-L1在胰岛细胞中表达，PD-1/PD-L1相互作用可通过抑制自身反应性T淋巴细胞的活化而发挥避免自身免疫性糖尿病的发生。在1型糖尿病NOD小鼠中发现，给予PD-1抑制剂促进了自身免疫性糖尿病发展[42]。注射抗PD-1或抗PD-L1导致NOD小鼠发生糖尿病，出现于抗体给药后几天。在同样的研究中，没有小鼠因给予抗CTLA-4抗体而发生糖尿病[43]。对这些小鼠的胰腺组织学分析显示，用抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗的NOD小鼠出现大量的破坏性胰岛炎，而年龄与之匹配的对照小鼠仅显示胰岛轻微炎症。且没有显示糖尿病的出现和抗胰岛素自身抗体存在相关性[43]。部分临床前和临床数据表明特定细菌与免疫疗法的效果相关，因此，也有学者认为肠道菌群紊乱也是一个危险因素[44-46]。
在诊断方面，ICPI治疗过程中出现典型胰岛素缺乏症状如多尿、多饮、体重减轻或疲劳。诊断标准仍然是高血糖。最严重的形式可能会出现暴发性糖尿病，临床表现与酮症酸中*有关。在近期最大的研究中（27例患者），酮症酸中*发生率报告为57％，42％的患者存在胰腺炎的可能，平均血糖为6.53g/L，平均HbA1c为7.95％，C肽非常低。胰腺外分泌功能如何尚无研究，最近发现一例由抗PD-1治疗诱发的糖尿病中同时出现双激素缺乏(胰岛素和胰高血糖素)和胰腺外分泌功能不足(粪便弹性蛋白酶无症状减少)[42]。糖尿病被确诊一般是在用PD-1或PD-L1抑制剂开始治疗平均20周后，最迟的病例出现在治疗后54个月。自身免疫抗体存在于一半的患者中，并且在这些抗GAD抗体中持续发现。值得注意的是，在目前最大的研究中发现，HLA-DR4存在于76%免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病患者中。因此，在用抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者中，出现多尿-烦渴综合征、体重减轻或酮症酸中*的临床情况时应立即检测血糖。HbA1c的测定应在病理性高血糖的情况下进行。首先，应进行抗GAD抗体的检测，如果没有，应进行抗IA2和抗ZnT8抗体的检测。出现暴发性糖尿病的临床表现时也应进行胰腺脂肪酶检测。诊断标准中没有提到胰腺的影像学表现。同时，对需要抗PD-1或PD-L1治疗的患者进行糖尿病（烦渴多尿综合征、体重减轻）或酮症酸中*（呕吐、消化不良）症状方面的教育也是非常重要的。虽然没有研究在糖尿病患者中启动免疫检查点抑制剂治疗，还是建议在ICPI治疗开始后加强对血糖的监测，尤其是在用抗PD-1或抗PD-L1治疗的糖尿病患者中，不推荐在使用抗CTLA-4单独治疗的患者进行血糖监测[23]。
在治疗方面，所有患者均建议使用多次胰岛素注射治疗。糖尿病并不是继续使用抗PD-1或PD-L1治疗的禁忌，患者可以在开始胰岛素治疗和糖尿病治疗的同时接受免疫检查点抑制剂治疗，在糖尿病较重的患者中免疫检查点抑制剂治疗可能需要延迟几天等待有所缓解后继续使用。尽管使用抗PD-1或PD-L1进行免疫检查点抑制剂治疗可导致糖尿病合并严重胰岛素缺乏暴发症状的出现，立即开始多次注射胰岛素治疗作为一线治疗措施，以及患者管理和专业的糖尿病教育和服务，维持HbA1c＜8%，不推荐其他的治疗方法[47]。由于ICPI诱发糖尿病通常是永久性的，所以ICPI治疗停止后应继续糖尿病的治疗和随访。
7.总结与展望
总之，目前有限的证据证明，在ICPI治疗期间出现内分泌副反应的概率较低，与所用的药物有关，也与是否联合用药有关，由于大多数副反应程度并不重，通常不需要停止ICPI治疗，仅仅在出现急性重型反应的情况下才需要考虑暂停ICPI。但是，指南强调内分泌学家和肿瘤学家需要共同参与患者管理，并应对患者进行相关方面的教育以让他们认识到内分泌副反应的风险，同时也需要培训参与制定治疗方案的肿瘤学家，有助于引导他们对这些问题进行早期识别和诊断，这两个基本步骤贯穿于治疗的开始和药物调整过程。在任何情况下，是否需要停止ICPI治疗必须由参与治疗患者的医学专家共同讨论决定。
作者简介：吴绮楠，男，医学博士，现为医院内分泌肾脏内科主任，曾在第三医院内分泌科工作十余年，副主任医师，副教授，第三*医大学优秀博士生，青年人才津贴获得者，从事内分泌专业临床和基础研究多年，主要研究方向是内分泌代谢病与肿瘤。兼任重庆市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病专委会委员，重庆市医学会糖尿病专委会糖尿病足学组委员，重庆市医学会糖尿病专委会青年委员会委员兼秘书长，重庆市中西医结合学会糖尿病专委会委员，脂肪肝联盟重庆市专家委员会委员，BiomedicalResearchExperimentalSciences和JournalofPeerScientist编委，AnnalsofTranslationalMedicine学科编辑，重庆医科大学学报客座编辑，临床与病理中青年编委，中华临床医师杂志(电子版)特约编辑，ExpertOpinionOnTherapeuticTargets，DiabetesResearchandClinicalPractice，LifeScience，JournalofDiabetesResearch，JournalofThoracicDisease，中华高血压杂志，中南大学学报(医学版)审稿专家，主持重庆市，中华医学会等课题7项，参加国家自然科学基金多项，在国外SCI期刊发表论文20余篇。其中第一作者12篇，国内核心期刊论文20余篇，获得国家发明专利一项，获得*队医疗成果二等奖一项。获第三*医大学先进文职人员一次，医院优秀文职人员一次，医院嘉奖多次。
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