本文来源：中华医学杂志,,98(20):-.
病历摘要
患者女，36岁，小学教师，因"脸变圆红4年、月经紊乱1年"于年5月11医院内分泌科。年5月患者无明显诱因出现脸变圆红、腰围增粗、体重1年内增加10kg(44kg增至54kg)，伴腹部及大腿内侧均出现宽大紫纹，背部出现毳毛，唇边出现小胡须，皮肤磕碰易出现瘀斑。年2月患者出现月经紊乱(初潮12岁，行经天数5～7d，月经周期28～30d)，行经1～2d，经量少，周期延长至40～60d。年4月患者就诊我院门诊，查24h尿游离皮质醇(24-hoururinaryfreecortisol,24hUFC).09nmol/24h，为进一步诊治收入我院。患者发病以来精神疲倦，自觉肤色较前加深，饮食正常，睡眠可，大小便正常，近1年体重增加2.5kg，身高无明显变矮。余病史无特殊发现。
体格检查：血压/70mmHg(1mmHg＝0.kPa)，身高cm，体重67kg，体质指数25.53kg/m2，腰围cm。向心性肥胖，满月脸，多血质貌，背部毳毛增多，锁骨上脂肪垫(＋)，无水牛背。颈部黑棘皮征(＋)，皮肤菲薄，腹部、腰部、大腿根部内侧、双下肢内侧均可见紫纹。甲状腺不大，无触发泌乳。心肺未见明显异常。
诊断过程：由于患者门诊24hUFC水平远高于正常值，结合患者临床表现，考虑库欣综合征(Cushing′ssyndrome,CS)可能性大，因此需对其进行进一步定性及定位检查。定性诊断方面，监测患者血总皮质醇8：.52nmol/L(正常参考范围：.40～.48nmol/L)，血总皮质醇0：.42nmol/L，皮质醇节律性消失，小剂量地塞米松抑制试验(dexamethasonesuppressiontest，DST)24hUFC被抑制至.72nmol/24h(正常参考范围：33.95～.66nmol/24h)，考虑CS诊断明确。患者曾在未服用影响糖皮质激素测定药物的情况下1个月内24hUFC从.09nmol/24h降至.03nmol/24h(尿样的采集环节我们对患者进行口头和书面指导，嘱患者保持安静、勿激动，不要过多饮水和使用任何含糖皮质激素的制剂，并确保患者留取完整的24h尿液，从而降低其他因素对结果测定的干扰)，故此后进一步监测患者24hUFC(图1、表1)，发现患者24hUFC波动较大，有"三峰两谷"现象，考虑患者周期性CS。定位诊断：患者多次查促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)10.65～11.59pmol/L(正常参考范围：0～10.12pmol/L)，考虑ACTH依赖性CS。行大剂量DST，24hUFC被抑制至61.27nmol/24h，与对照日平均值.14nmol/24h相比，抑制率为91%[抑制率＝(试验前24hUFC对照值－试验后24hUFC)/试验前24hUFC对照值×%]，选择患者24hUFC高峰期行双侧岩下窦静脉取血(IPSS)＋去氨加压素(DDAVP)试验，IPSS＋DDAVP试验结果(表2)示基础中枢/外周ACTH2∶1，注射DDAVP后，中枢/外周ACTH3∶1，垂体平扫＋动态增强磁共振成像(MRI)示垂体占位(垂体偏右侧，大小约4.9mm×3.1mm)，故考虑周期性库欣病(Cushing′sdisease，CD)。
表1患者电解质及皮质醇相关指标监测
日期
尿量(ml)
24hUFC(nmol/24h)
ACTH(pmol/L)
血钾(mmol/L)
空腹血糖(mmol/L)
年4月13日
.09
－
－
－
年5月14日
.24
10.65
4.7
－
年5月15日
.03
－
5.1
－
年5月25日
1
.61
11.59
4.5
4.7
年6月1日
.72
－
3.9
9.3
年6月4日
.91
－
4.1
－
年6月9日
.19
22.44
3.7
－
年6月15日
.43
－
－
－
年6月18日
.24
6.2
－
－
注：24hUFC：24h尿游离皮质醇；ACTH：促肾上腺皮质激素；－：无数据
表2患者双侧岩下窦静脉取血＋去氨加压素试验ACTH浓度(pmol/L)
部位
0min
3min
5min
10min
左颈内静脉
17.38
－
－
－
右颈内静脉
24.20
－
－
－
外周血
14.74
15.62
18.70
22.44
左岩下静脉
.28
92.62
.46
48.84
右岩下静脉
.68
.46
.00
.48
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；－：无数据
注：负数表示入院前天数
▲图1患者24h尿游离皮质醇(24hUFC)及变化趋势
诊断难点
周期性库欣病可无典型的库欣综合征的症状和体征，部分患者可出现临床表现与实验室检查不匹配的情况。
在皮质醇分泌谷值期识别和诊断困难。
启示
当库欣综合征出现临床表现与实验室检查不匹配时，应注意连续观察皮质醇水平变化。
IPSS试验应在监测患者皮质醇水平变化后，选择皮质醇分泌高峰期进行测定，防止假阴性结果的出现。
手术治疗的时机应避开皮质醇分泌高峰期，防止出现皮质醇撤退症状。
治疗和随访：年6月18日，患者转入我院神经外科，于全麻下行"神经内镜经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术＋鞍底重建术"，术前测24hUFC为.24nmol/24h，术后第1天未使用口服糖皮质激素替代时测24hUFC为.35nmol/24h。术后病理回报：垂体腺瘤，ACTH(＋)。患者术后激素替代治疗，规律随访至年8月8日，监测血总皮质醇、ACTH及体重变化如表3。
表3患者术后血总皮质醇、ACTH、24hUFC及体重变化
日期
术后天数(d)
服药情况
皮质醇(nmol/L)
ACTH(pmol/L)
24hUFC(nmol/24h)
体重下降(kg)
年6月19日
1
未服用泼尼松
.53
6.20
.35
0
年2月16日
泼尼松口服，10mg，1次/d
.84
4.69
.22
6.5
年7月11日
泼尼松口服，5mg，1次/d
96.05
2.71
.71
15
年8月8日
氢化可的松口服，10mg，1次/d
.28
4.31
.71
20
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；24hUFC：24h尿游离皮质醇
分析与讨论患者中年女性，慢性病程，有典型库欣貌、向心性肥胖、脂肪重新分布、皮肤紫纹等脂肪代谢紊乱表现，且有高血压、月经紊乱表现，我院查血总皮质醇节律性消失、小剂量DST不被抑制，故考虑CS诊断明确。患者血ACTH升高，考虑ACTH依赖性CS。结合患者大剂量DST、IPSS＋DDAVP试验、影像学检查结果，考虑CD。患者在未服药情况下24hUFC有"三峰两谷"样改变(图1)，考虑患者周期性CD。本例患者住院期间多次监测24hUFC，其两次谷值间隔时间约15d，峰值间隔约20d，判断患者波动周期15～20d。目前国内报道的周期性CS患者中，除一例为肺神经内分泌肿瘤致周期性CS，其余病灶均位于垂体，其中许莉*等报道的周期性CS患者临床表现不典型。根据目前已有报道，本例患者是国内目前随访时间最长的，随访时间两年余，资料记录详细。
周期性CD属于周期性CS，周期性CS在非医源性CS的发病率很低。目前研究普遍认为周期性CS的诊断需要监测到皮质醇水平至少有3个波峰和2个波谷的改变。关于周期性CS的机制目前尚不清楚，假说主要分为以下几个方面：炎症因子周期性抑制ACTH或皮质醇分泌、肿瘤周期性分泌ACTH或皮质醇和肾上腺疾病周期性分泌皮质醇等。与持续性CS患者相比，周期性CS因其暴露于高皮质醇血症中的时间和发病病程不一，故其临床表现常不典型，容易漏诊、误诊。本例患者CS临床表现典型，但皮质醇分泌存在波峰、波谷的分泌周期，故应属于皮质醇分泌有周期波动、临床表现无周期波动的类型。与持续性CD患者类似，周期性CD的诊断需要依赖IPSS进行定位诊断，进行IPSS的时机对于诊断周期性CD十分重要。Bonert等报道了1例周期性CD，诊断过程中，由于未重视实施IPSS的时机，在患者皮质醇分泌波谷期进行了IPSS试验，未得到阳性结果。因此，对于周期性CS患者的定位诊断，应在监测患者皮质醇水平变化后，选择皮质醇分泌高峰期进行测定，防止假阴性结果的出现。治疗方面，鞍区ACTH分泌瘤应首选手术治疗。切除病灶后因皮质醇水平下降，会出现类"糖皮质激素戒断征群"，若避开皮质醇分泌高峰期则可适当减轻患者的不良反应，因此建议最佳手术时机的选择应避开皮质醇分泌高峰期，防止出现皮质醇撤退症状。本例患者术后症状明显改善，体重较术前下降20kg，恢复发病前体重。目前文献认为，与非周期性CD患者相比，周期性CD外科手术治疗后的缓解率低、复发率高，但机制未明。Alexandraki等回顾性分析了至年例CD病例，周期性CD患者术后缓解率为31.58%，非周期性CD患者的缓解率为52.76%；周期性CD患者复发率为21.05%，非周期性CD患者复发率仅为9.45%。因此，在术前谈话时应充分向患者及其家属交代手术风险及预后，并重视随访。
本文报道了1例周期性CD患者的诊疗经过，希望能借此提高临床医师对周期性CS，特别是周期性CD的重视。在临床上遇到临床表现与皮质醇水平不匹配的患者时，应考虑周期性CS。诊断周期性CD时应注意选择皮质醇分泌高峰期进行IPSS等定位诊断试验，治疗时应避开皮质醇分泌高峰期进行手术。由于周期性CD的手术效果不及非周期性CD，应密切