替莫唑胺——侵袭性垂体腺瘤患者的新选择
替莫咗胺已被证实在治疗迅速进展的脑垂体腺瘤及其他脑恶性肿瘤中有显著作用。其中，它对催乳素瘤和促肾上腺皮质细胞瘤的治疗效果最好，在这两种肿瘤中有50%的患者对替莫咗胺有良好的反应。在对替莫咗胺的药效评估中，06-甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶（MGMT）和促黑激素（MSH）的活性状态是重要的评价标准，但二者均不能单独决定治疗策略。对放疗和外科手术均无法控制肿瘤生长的患者，替莫唑胺被接受可作为治疗脑垂体腺瘤和其他恶性肿瘤的首选药物。而把替莫唑胺是否可放在化疗之前使用仍是有争议的。
在临床上，脑垂体的肿瘤以进展迅速、占位巨大，且各种治疗手段均不能有效控制其进展。有一部分恶性脑垂体肿瘤，可发生远处转移。因此，尽早诊断并在肿瘤迅速进展之前采取积极有效的治疗显得尤为重要。
替莫唑胺作为一种口服的化疗药物，在恶性胶质瘤的治疗中被广泛应用。但在过去的几十年中，它曾被广泛应用于治疗进展迅速的脑垂体肿瘤。年，出现第一篇有关替莫唑胺作为脑垂体肿瘤治疗最后手段的报道。从那时开始，国际上有关于此的报道一直不断，并且报道后来指出替莫唑胺的疗效持续。
替莫唑胺主要依靠烷基化DNA中的鸟嘌呤干扰基因转录从而发挥药效，然而06-甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶（MGMT），却能转移烷基从而修复DNA的损伤。如果06-甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶（MGMT）缺失，无法修复损伤的DNA,而甲基胍就是在下一次DNA复制中与胸腺嘧啶配对，这会触发DNA的错配修复机制；而该机制的触发只会导致不正确的胸腺嘧啶的插入。以上这些无效的修复只会导致DNA链的断裂，从而激活细胞凋亡或衰老样生长阻滞。
大部分报道替莫唑胺对于治疗内分泌相关的肿瘤，尤其是促肾上腺皮质细胞瘤和泌乳素瘤，相较进展迅速的垂体肿瘤存在明显优势；对于脑垂体肿瘤来说，替莫唑胺通常作为单一疗法使用。标准剂量是-mg/m2,5天一个周期。临床队列分析，显示促肾上腺皮质细胞瘤和泌乳素瘤有接近50%的有效应答率。内分泌无关的肿瘤，只有22%的肿瘤存在有效应答。替莫唑胺的药效通常在治疗开始后的第三个周期内开始发挥作用，也有人证实三个治疗周期后，替莫唑胺的药效会消失，可能提示存在药物抵抗反应。因此，有研究者认为对于替莫唑胺前期3个疗程的应用足够提示我们该药物对于病人的药效如何。
如果替莫唑胺的应用产生效应，肿瘤趋于稳定后，何时停止用药呢？文献上推荐的平均用药时间为9-12个月，然而停药后的可能出现的症状或重新开始治疗的指证仍然不明确。有研究者指出在治疗停止后重新治疗似乎效果不甚理想。因此，用药时间和停药时间因人而异更为合理。
血小板减少症或嗜中性白血球减少症是最常见的并发症，存在剂量限制*性。非血液学的副作用常常是轻微的，比如疲乏、恶心和呕吐等。替莫唑胺与其它化疗药物配伍性比较好。其它抗肿瘤的烷化剂大多与次级*性反应有关，但替莫唑胺是否存在此种次级*性反应仍不明确。
总而言之，替莫唑胺是治疗进展迅速的脑垂体瘤非常有效的药物。但缺乏临床用药指南也使得替莫唑胺的应用存在异质性。
侵袭性垂体腺瘤是一类极其罕见的肿瘤，占所有垂体瘤的0.1-0.2%。它的特点是，侵袭毗连区域并快速增值，远处转移到颅内或颅外区域。在很多病例中，垂体癌是由良性或侵袭性的大腺癌转化进展而来。根据WHO最新的内分泌器官肿瘤分级，Ki-67标记指数3%，p53广泛的核染色，核分裂活性增加，可以被定义为有较强的侵袭性，但是垂体癌的诊断仍然基于脑脊髓或全身出现转移。
由于垂体癌的发生率低，治疗经验不足。手术、分级或非立体定位放射外科手术（γ刀，直线加速器、射波刀）、肽受体放射同位素治疗、多巴胺拮抗剂、长效生长抑素类似物（兰瑞肽、奥曲肽），他莫昔芬，赛庚啶、米托坦或细胞*药物（甲基苄肼-依托泊苷-洛莫司汀，洛莫司汀-多柔比星，洛莫司汀-5FU方案），但这些药物，效果不是特别稳定，然而手术切除，在一些病例上显示出了提高生存机会。
替莫唑胺（TMZ），二代抑制细胞生长的烷化剂，主要用于治疗晚期多形性成胶质细胞瘤，但治疗其他一些中枢神经系统肿瘤也有效，如神经内分泌瘤，并且被认为是治疗神经胶质瘤的金标准。它的治疗作用是通过烷基化和甲基化特定的鸟嘌呤位点，因此损坏DNA，从而引起肿瘤细胞凋亡。O（6）-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）下调的患者用TMZ治疗有效，MGMT是一种修复DNA损伤的酶，可以清除DNA上的烷化剂，但也有报道MGMT表达与TMZ之间负相关，这个发现现在还没有被证实，因为MGMT的表达不一定能准确的预测治疗肿瘤的效果。由于TMZ的特异性，口服给药，治疗脑瘤还因为它能很快穿过血脑屏障，在脑组织中脂溶性较好。此外，它对细胞周期没有特异性，可用于治疗进展相对缓慢的肿瘤，如垂体瘤。
自年以来，TMZ还被推荐用于治疗垂体癌和侵袭性的传统治疗耐药的垂体腺瘤。从年到年，Chatzellis等人报道了29例垂体癌患者，32例侵袭性垂体腺癌接受TMZ治疗，根据报道总体临床和放射学缓解率垂体癌为69%，腺瘤为60%。4项小样本研究显示部分肿瘤缓解率垂体癌为55%，腺瘤为41%。如果把肿瘤的稳定作为阳性结果，TMZ的有效率垂体癌增加到72%，腺瘤增加到70.5%。近期发表的一项研究，入选了31名意大利垂体腺癌患者，接受TMZ治疗，2年PFS为47.7%，2年疾病控制时间为59%，2年和4年OS分别为84%和59.6%。因此，替莫唑胺被证明为这类肿瘤治疗的有效的选择。
多形性脑胶质瘤（GBM）是一种最常见的原发恶性脑瘤，占所有原发脑瘤的的52%。尽管有多种治疗方法，GBM的预后极差，大部分患者在诊断2年后死亡。目前，对于新诊断的GBM，标准的治疗方案包括手术切除，接着放化疗（同时替莫唑胺），接着替莫唑胺辅助治疗。4年，一项随机III期多中心临床试验结果显示，与单独放疗相比，放化疗辅助替莫唑胺能延长中位生存时间和2年生存率。基于这些结果，美国FDA批准替莫唑胺联合放疗治疗新诊断的GBM患者。Stupp等人进行了一项超过5年的随访试验，发现替莫唑胺联合放疗，接着替莫唑胺辅助治疗能延长患者的总生存时间，O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的甲基化与OS成正相关。近期，Yang等人通过分析一组种族不同的GBM患者认为MGMT启动子甲基化与OS和PFS之间不一致。他们发现欧洲血统MGMT启动子甲基化与OS和PFS正相关，而东亚人有较长的OS。
医院神经外科的前期基础研究显示，高剂量的化疗药物替莫唑胺能显著抑制垂体腺瘤细胞增殖并促进细胞凋亡。通过抑制PI3K/mTOR信号通路，能显著增加垂体腺瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，增加药物疗效。经过近5年的临床探索，该科逐渐明确了病人入组标准、诊疗流程，并为贫困患者提供绿色通道免费治疗。
溴隐亭联合二甲双胍治疗难治性泌乳素垂体腺瘤是王任直团队在探索难治性垂体腺瘤治疗中的另一“意外收获”。一位27岁的女性患者因确诊为难治性泌乳素垂体腺瘤，开始接受溴隐亭药物治疗。治疗中，患者发现糖耐量减退，开始口服二甲双胍。治疗一段时间后，医生惊奇地发现，不仅泌乳素指标恢复正常，肿瘤也逐渐消失。进一步入组病例后，也看到了类似的治疗效果。
课题组基础研究显示，二甲双胍在一定程度上可以减少垂体腺瘤MMQ细胞和GH3细胞的表达，从而减少肿瘤细胞的增殖。动物实验结果显示，溴隐亭和二甲双胍两药联用比单独使用溴隐亭可显著减小小鼠肿瘤体积。王任直指出，这提示，二甲双胍可能在其中发挥“增效剂”的作用，进一步放大了溴隐亭的治疗作用。相关研究探索还在深入进行。
“难治性垂体腺瘤的治疗尤其需要多学科协作。”王任直特别强调，需要内分泌科、放疗科、眼科、妇科等多学科协作。
治疗难治性垂体腺瘤的探索之路充满艰辛与未知，但王任直说，医生不能因为患者非常少，又缺乏有效治疗手段，而放弃努力。他现在的一大心愿就是能够扩大入组病例，积累更多科研数据，完善治疗方案，未来能够更好帮助患者。同时，拿出基于中国患者的研究成果，在国际学术舞台上发出中国声音。
由于垂体癌的发生率低，治疗经验不足。手术、分级或非立体定位放射外科手术（γ刀，直线加速器、射波刀）、肽受体放射同位素治疗、多巴胺拮抗剂、长效生长抑素类似物（兰瑞肽、奥曲肽），他莫昔芬，赛庚啶、米托坦或细胞*药物（甲基苄肼-依托泊苷-洛莫司汀，洛莫司汀-多柔比星，洛莫司汀-5FU方案），但这些药物，效果不是特别稳定，然而手术切除，在一些病例上显示出了提高生存机会。
替莫唑胺（TMZ），二代抑制细胞生长的烷化剂，主要用于治疗晚期多形性成胶质细胞瘤，但治疗其他一些中枢神经系统肿瘤也有效，如神经内分泌瘤，并且被认为是治疗神经胶质瘤的金标准。它的治疗作用是通过烷基化和甲基化特定的鸟嘌呤位点，因此损坏DNA，从而引起肿瘤细胞凋亡。O（6）-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）下调的患者用TMZ治疗有效，MGMT是一种修复DNA损伤的酶，可以清除DNA上的烷化剂，但也有报道MGMT表达与TMZ之间负相关，这个发现现在还没有被证实，因为MGMT的表达不一定能准确的预测治疗肿瘤的效果。由于TMZ的特异性，口服给药，治疗脑瘤还因为它能很快穿过血脑屏障，在脑组织中脂溶性较好。此外，它对细胞周期没有特异性，可用于治疗进展相对缓慢的肿瘤，如垂体瘤。
自年以来，TMZ还被推荐用于治疗垂体癌和侵袭性的传统治疗耐药的垂体腺瘤。从年到年，Chatzellis等人报道了29例垂体癌患者，32例侵袭性垂体腺癌接受TMZ治疗，根据报道总体临床和放射学缓解率垂体癌为69%，腺瘤为60%。4项小样本研究显示部分肿瘤缓解率垂体癌为55%，腺瘤为41%。如果把肿瘤的稳定作为阳性结果，TMZ的有效率垂体癌增加到72%，腺瘤增加到70.5%。近期发表的一项研究，入选了31名意大利垂体腺癌患者，接受TMZ治疗，2年PFS为47.7%，2年疾病控制时间为59%，2年和4年OS分别为84%和59.6%。因此，替莫唑胺被证明为这类肿瘤治疗的有效的选择。
多形性脑胶质瘤（GBM）是一种最常见的原发恶性脑瘤，占所有原发脑瘤的的52%。尽管有多种治疗方法，GBM的预后极差，大部分患者在诊断2年后死亡。目前，对于新诊断的GBM，标准的治疗方案包括手术切除，接着放化疗（同时替莫唑胺），接着替莫唑胺辅助治疗。4年，一项随机III期多中心临床试验结果显示，与单独放疗相比，放化疗辅助替莫唑胺能延长中位生存时间和2年生存率。基于这些结果，美国FDA批准替莫唑胺联合放疗治疗新诊断的GBM患者。Stupp等人进行了一项超过5年的随访试验，发现替莫唑胺联合放疗，接着替莫唑胺辅助治疗能延长患者的总生存时间，O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的甲基化与OS成正相关。近期，Yang等人通过分析一组种族不同的GBM患者认为MGMT启动子甲基化与OS和PFS之间不一致。他们发现欧洲血统MGMT启动子甲基化与OS和PFS正相关，而东亚人有较长的OS。
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